LONDON (IT BOLTWISE) – Neue Forschungsergebnisse zeigen, dass somatische Mutationen in immunregulatorischen Genen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Autoimmunerkrankungen spielen könnten. Durch den Einsatz modernster Sequenzierungstechniken wurden zahlreiche B-Zell-Klone identifiziert, die Mutationen in wichtigen Immun-Checkpoint-Genen aufweisen.

Polykolonale Selektion von Immun-Checkpoint-Mutationen in der Schilddrüsenautoimmunität
Polykolonale Selektion von Immun-Checkpoint-Mutationen in der Schilddrüsenautoimmunität (Foto: IT BOLTWISE)
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Die menschliche Immunabwehr ist ein komplexes System, das zahlreiche Kontrollmechanismen enthält, um die Aktivierung selbstreaktiver Lymphozyten zu verhindern. Dennoch gelingt es einigen dieser Zellen, diese Barrieren zu überwinden und Autoimmunerkrankungen auszulösen. Eine Hypothese, die seit langem diskutiert wird, besagt, dass somatische Mutationen in immunregulatorischen Genen es diesen Zellen ermöglichen könnten, die Toleranzkontrollen zu umgehen. Diese Theorie zu überprüfen war bisher aufgrund technischer Einschränkungen schwierig.

In einer aktuellen Studie wurden fortschrittliche Sequenzierungsmethoden wie Whole-Exome-Sequencing und NanoSeq eingesetzt, um gezielt nach treibenden Mutationen in der Autoimmunerkrankung der Schilddrüse zu suchen. Die Ergebnisse zeigten, dass viele B-Zell-Klone konvergente Verlustmutationen in den Schlüsselgenen TNFRSF14 (HVEM) und CD274 (PD-L1) aufwiesen. In stark entzündeten Gewebeproben wurden Dutzende bis Hunderte unabhängiger Mutantenklone entdeckt.

Durch den Einsatz von Lasermikrodissektion, Methylierungssequenzierung, räumlicher Transkriptomik und Immunfärbung konnten diese Mutationen spezifisch in B-Zellen lokalisiert werden. Einige dieser Klone wurden als selbstreaktiv bestätigt, und es wurden Klone identifiziert, die mehrere Mutationen tragen. Besonders auffällig war der weit verbreitete biallelische Verlust von TNFRSF14 und Klone mit bis zu sechs treibenden Mutationen.

Obwohl jeder Klon nur einen kleinen Bruchteil der Zellen ausmacht, summieren sich die zahlreichen mutierten Klone in jedem Spender zu einem erheblichen Anteil an B-Zellen mit treibenden Mutationen. Diese Ergebnisse unterstützen die Hypothese, dass somatische Mutationen in autoimmunen Lymphozyten ihnen ermöglichen könnten, Toleranzbeschränkungen durch eine polyklonale Kaskade der somatischen Evolution zu entkommen. Dies bietet neue Einblicke in die molekulare Grundlage von Autoimmunerkrankungen.


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