LONDON (IT BOLTWISE) – Eine neue Studie von Forschern aus Stanford Medicine stellt die klassische Sicht auf die Hirnentwicklung infrage: Das Gehirn sei möglicherweise kein einheitliches Organ mit nur einem Ursprung. Die Arbeit deutet darauf hin, dass Vorder- und Hinterhirn aus zwei getrennten Nervensystemen entstehen, die über hunderte Millionen Jahre Evolution getrennt verliefen. Entscheidend ist außerdem ein Laborerfolg: Aus menschlichen pluripotenten Stammzellen lassen sich nun funktionsfähige Hinterhirn-Motoneuronen gewinnen. Das eröffnet Forschern neue Ansatzpunkte für Krankheiten wie spinale Muskelatrophie (SMA) und amyotrophe Lateralsklerose (ALS).
Die Entwicklung des menschlichen Gehirns galt lange als ein zusammenhängendes Bauprojekt: Forebrain, Midbrain und Hindbrain entstehen nach dem gleichen Grundprinzip aus einem frühen Zellpool. Genau diese Vereinfachung rückt eine aktuelle Arbeit nun zurecht. Sie kommt zu dem Schluss, dass das, was viele als „Gehirn“ bezeichnen, in der frühen Embryonalphase aus zwei unterschiedlichen Entwicklungssystemen zusammengesetzt wird. Damit verschiebt sich der Fokus in der Entwicklungsbiologie von einer „einfachen“ Herkunft hin zu einer präzisen Betrachtung der ersten Weichenstellungen.
Unter dem bisher dominanten Modell ging das gesamte Gehirn auf eine frühe Progenitorzellpopulation zurück. Die neue Studie beschreibt dagegen eine klare Trennung zwischen Vorder- und Hinterhirn: Eine Zellpopulation bildet Strukturen, die für automatisierte Körperfunktionen wie Atmung und die Regulation des Herzschlags zentral sind. Die zweite Zellpopulation trägt dagegen Regionen bei, die mit kognitiven Fähigkeiten wie Sprache, Mathematik, abstraktem Denken sowie der Reflexion über das eigene Dasein verbunden werden. Für die Labormedizin ist das mehr als ein theoretischer Befund, denn genau diese Hinterhirnneuronen gelten seit Jahren als schwer zugänglich und damit als Schlüsselfaktor für mehrere neurologische Erkrankungen.
Die Autoren identifizieren den Ursprung dieser Zweiteilung während der Embryonalentwicklung im Stadium der Gastrulation. Dort zeigt sich: Das Hinterhirn entwickelt sich nicht als spätere Abzweigung aus dem Entwicklungsweg des Vorder- und Mittelhirns, sondern startet von Anfang an mit einem eigenen Pfad, der parallel läuft. Um das zu belegen, untersuchten die Forschenden Maus-Embryonen und fanden zwei unterschiedliche Progenitorzellpopulationen, die jeweils durch spezifische Genexpression gekennzeichnet sind. Eine Population exprimiert Otx2 und führt in Richtung Vorder- und Mittelhirn, während eine andere Gbx2 exprimiert und zum Hinterhirn führt. Besonders überzeugend ist dabei, dass sich beide Populationen bereits in den frühesten betrachteten Stadien nicht überlappen.
Die Trennung wird zusätzlich über Chromatinmuster erklärt: Chromatin organisiert DNA im Zellkern und beeinflusst, welche Gene für die Zelle zugänglich sind. Die Arbeit beschreibt unterschiedliche Chromatin-Konfigurationen zwischen anteriorem Neuralektoderm (zukünftiges Vorder- und Mittelhirn) und posteriorem Neuralektoderm (zukünftiges Hinterhirn). Diese Unterschiede wirken wie ein molekularer Startschalter, der Zellen von Beginn an auf separate Entwicklungsbahnen festlegt. Daraus folgt auch eine direkte Konsequenz für frühere Zellkulturansätze: Wenn man versucht hat, Progenitoren des Vorderhirns in Richtung Hinterhirn umzuprogrammieren, scheitert das womöglich daran, dass die Zellen die „falsche“ Entwicklungslogik gar nicht annehmen können. Dazu passt der direkte Hinweis aus der Studie: „We’ve shown for the first time that the front of the brain arises from a totally different progenitor cell than the back of the brain, “ sagt Kyle Loh, PhD, associate professor of developmental biology.
Technisch greift die Arbeit diesen Mechanismus auf, um ein praktisches Laborproblem zu lösen. Sobald klar war, dass der Hinterhirn-Entwicklungsstart eigenständig erfolgt, konnten die Forschenden menschliche pluripotente Stammzellen so anleiten, dass daraus funktionsfähige Hinterhirn-Motoneuronen entstehen. Die Zellen verhalten sich dabei nicht nur phänotypisch, sondern zeigen elektrische Aktivität in Form von Aktionspotenzialen. Außerdem bilden sie Proteine, die zu Regionen des Hinterhirns passen und mit Funktionen rund um Gesichts-, Zungen- und Schluckmuskulatur in Verbindung stehen. Für die Translation ist zudem relevant, dass das Modell eine bisher schwer erreichbare Zellpopulation in konsistenter Form verfügbar macht.
Auch evolutionär wird die Erkenntnis verankert. Die Forschenden berichten über Hinweise auf eine Zwei-Ursprungs-Struktur über mehr als 550 Millionen Jahre hinweg, unter anderem bei Hühnern, Zebrafischen und sogar bei Stachelhäutern, konkret beim Aaswurm (acorn worms). Zusätzlich wird auf Quallen verwiesen, die nach der genannten Einordnung zu den sehr frühen Abspaltungen im Tierstammbaum zählen und zwei Nervensysteme an gegenüberliegenden Körperenden besitzen. Die zentrale Lesart lautet: Moderne Vertebratenhirne könnten entstanden sein, als zwei bereits bestehende Nervensysteme räumlich in enger Nachbarschaft „zusammengerückt“ wurden. „Our research suggests that evolution took two existing neural systems and pushed them together spatially, “ so Kyle Loh; „Having the brain as one organ would probably be more efficient, but we rely on this primordial way to make the brain as two separate pieces, “ ergänzt er.
Für Forschung an spinale Muskelatrophie (SMA) und amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist der Nutzen unmittelbar. Beide Erkrankungen treffen das Hinterhirn beziehungsweise Hirnstamm-relevante neuronale Populationen in fortschreitender Weise; Betroffene können später etwa Schlucken nicht mehr sicher koordinieren, wodurch das Risiko für Pneumonien steigt, und im Verlauf kann auch die Atmungsfähigkeit beeinträchtigt werden. Ein großes Hindernis bleibt die Gewinnung menschlichen Gewebes, weil Hinterhirnproben aus dem Alltag von Patientinnen und Patienten nicht routinemäßig entnommen werden können. Wenn Hinterhirnneuronen nun gezielt im Dish erzeugt werden, können Forscherkrankheiten präziser untersuchen, einschließlich der Frage, wo genau die Entwicklungslücke bei SMA und ALS beginnt. Dabei kündigt die Studie auch eine nächste Etappe an: Man will die Entwicklung der spinalen Strukturen genauer nachvollziehen und die gestörten Zellprozesse im Hinterhirn noch feiner aufschlüsseln.
Am Ende verändert sich damit nicht nur das Bild vom Gehirn, sondern auch die „Pipeline“ in der Modellbildung: Entwicklungsbiologie liefert diesmal nicht nur ein neues Erklärungsschema, sondern eine Anleitung, wie man aus Stammzellen eine zuvor kaum zugängliche Neuronklasse erzeugt. Für Labore bedeutet das, dass neue Protokolle und Marker künftig stärker auf frühe Entwicklungszeitpunkte und chromatinbasierte Entscheidungen ausgerichtet werden müssen. Gleichzeitig wird damit der Weg für Plattformen zur Wirkstoff- und Mechanismusforschung realistischer, weil ein reproduzierbares Hinterhirnmodell die Messbarkeit erhöht. Die Veröffentlichung ist für den 18. September in Nature Neuroscience angekündigt.
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