LONDON / LONDON (IT BOLTWISE) – Tangram Therapeutics meldet, dass der erste Teilnehmer der Phase-I-Studie mit TGM-148 die erste Dosis erhalten hat. Der Wirkstoff ist als GalNAc-konjugierte siRNA (GalNAc-siRNA) auf die Leber ausgelegt und zielt auf den Protein-Z-abhängigen Protease-Inhibitor (ZPI). Die Ergebnisse der Studie an gesunden Probanden erwartet das Unternehmen für 2027. Als wichtigste Indikation ist zunächst die von-Willebrand-Krankheit vorgesehen, später soll der Ansatz auch auf weitere seltene Blutungsstörungen ausweitbar sein.
Tangram Therapeutics bringt mit TGM-148 eine neue Generation von RNAi-Therapien in die frühe klinische Erprobung. Am 30. Oktober 2026 gab das Unternehmen bekannt, dass der erste Studienteilnehmer einer Phase-I-Studie zur Bewertung des Wirkstoffs die erste Dosis erhalten hat. In den Fokus rückt dabei nicht nur der klinische Start, sondern der konkrete Wirkansatz: TGM-148 ist eine GalNAc-konjugierte kleine interferierende RNA (GalNAc-siRNA), die gezielt in Hepatozyten wirken soll. Gerade diese Gewebespezifität ist in der RNAi-Entwicklung zentral, weil sie die Aufnahme durch die Leber anstößt und das Risiko erhöhen kann, dass andere Gewebe weniger stark betroffen sind.
Technisch basiert das Programm auf einer siRNA, die den Protein-Z-abhängigen Protease-Inhibitor (ZPI) hemmt. Laut den Angaben soll der Wirkmechanismus kontextspezifisch arbeiten: Sobald die Gerinnungsfunktion bei Patienten mit Blutungsstörungen beeinträchtigt ist, soll die Gerinnselbildung an der Blutungsstelle gefördert werden, während gleichzeitig ein geringeres Thromboserisiko angestrebt wird. Damit verfolgt Tangram ein Ziel, das in der Hämostase-Therapie besonders anspruchsvoll ist: Prophylaxe bei gleichzeitiger Kontrolle unerwünschter Gerinnungsereignisse. Die Entwicklungslogik knüpft zudem an „First-on-Target“-Formulierungen an, also an die Idee, dass das Medikament so gestaltet ist, dass es zuerst den intendierten Zielmechanismus erreicht, bevor es zu breiteren Off-Target-Effekten kommt.
Für das klinische Setup nennt Tangram eine Phase-I-Studie an gesunden Probanden mit steigenden Einzeldosen. Bewertet werden sollen Sicherheit, Verträglichkeit sowie pharmakokinetische und pharmakodynamische Parameter von TGM-148; erste Daten erwartet das Unternehmen für das Jahr 2027. Aus medizinischer Sicht ist diese Reihenfolge ein klassischer Prüfpfad in der translationalen Entwicklung von RNAi-Medikamenten: Zuerst wird in einem kontrollierten Setting untersucht, wie der Wirkstoff im Körper ankommt und welche biologischen Effekte messbar auftreten, bevor Patientenstudien den therapeutischen Nutzen und das Nutzen-Risiko-Profil abbilden. Tangram spricht dabei ausdrücklich von einer „soliden Sicherheitsgrundlage“ als Voraussetzung, um das Programm anschließend zügiger in Studien mit Patienten mit von-Willebrand-Krankheit sowie weiteren seltenen Blutgerinnungsstörungen zu überführen.
Als erste Indikation ist die von-Willebrand-Krankheit (VWD) geplant. Das Unternehmen ordnet sie als häufigste erbliche Blutgerinnungsstörung ein und nennt allein in den USA etwa 140.000 diagnostizierte Betroffene. Für Menschen mit schwerer VWD bedeutet das nach Darstellung ein Leben mit häufigen Blutungen und einer deutlich eingeschränkten Lebensqualität. Zugleich seien die prophylaktischen Optionen bisher begrenzt und mit hohem Aufwand verbunden, weil sie mehrere intravenöse Infusionen pro Woche erfordern. Genau hier setzt TGM-148 an: Mit einer voraussichtlichen Dosierung von vier oder weniger subkutanen Injektionen pro Jahr sieht Tangram die Möglichkeit, den prophylaktischen Aufwand deutlich zu senken. Ergänzend erwähnt das Unternehmen, dass sich das Anwendungsspektrum auf ein breiteres Spektrum seltener Blutungsstörungen ausweiten lassen könnte, gestützt auf präklinische Daten aus vier genetischen Modellen.
Die Entwicklung stützt Tangram auf einen von ihnen beschriebenen Netzwerkbiologie-Ansatz: Zielmoleküle seien durch das Zusammenspiel menschlicher Genomdaten weiter abgesichert worden, einschließlich Argumenten zur Sicherheit der ZPI-Herunterregulierung. In präklinischen Studien soll TGM-148 Wirksamkeit in vier genetischen Modellen von Blutungsstörungen gezeigt haben und bei Wildtyp-Tieren in supratherapeutischen Dosen gut vertragen worden sein. Dazu passt auch der chemische Ansatz der GalNAc-Konjugation: Durch die Kopplung an GalNAc wird die systemische Verteilung funktionell auf die Leber fokussiert, was bei siRNA-Programmen typischerweise helfen soll, Dosierungen und Nebenwirkungsrisiken besser zu steuern. Tangram sieht das als Begründung für ein therapeutisches Fenster und führt als zusätzlichen Hebel die Möglichkeit einer deutlich selteneren subkutanen Verabreichung an.
Dr. Laura Roca-Alonso, Chief Executive Officer, sagte: „Bei Tangram haben wir es uns zum Ziel gesetzt, wirkungsvolle Arzneimittel zu entwickeln, die das Behandlungsspektrum um differenzierte Optionen erweitern können, und TGM-148 ist ein deutliches Beispiel für unseren Ansatz. Unser Ziel ist es, für VWD-Patienten eine prophylaktische Behandlungsmöglichkeit zu entwickeln, die zuverlässig vor Blutungen schützt und sich an ihren Alltag anpassen lässt. Der Start unserer Phase-I-Studie bringt uns der Verwirklichung unseres Ziels näher – sowohl bei VWD als auch darüber hinaus“. Dr. Sonya Montgomery, Chief Development Officer, ergänzte: „Diese Phase-I-Studie dient der gründlichen Charakterisierung der Sicherheit und Pharmakologie von TGM-148 bei gesunden Probanden – ein strenger Rahmen für die Bewertung seines Profils. Diese Erkenntnisse werden es ermöglichen, das Programm zügig in die Patientenstudien zu VWD und anderen seltenen Blutgerinnungsstörungen zu überführen. Die Schaffung einer soliden Sicherheitsgrundlage ist von entscheidender Bedeutung, während wir TGM-148 für Patienten in Not weiterentwickeln“.
Für die Branche ist der Schritt vor allem deshalb relevant, weil er eine weitere RNAi-Lieferplattform in den klinischen Alltag übersetzt: GalNAc-siRNA-Programme stehen seit einigen Jahren im Fokus, weil sie den Zielort der Wirkung (Leber) stärker determinieren als frei zirkulierende RNA-Formate. Tangrams Fokus auf das Hämostase-System zeigt zudem, wie differenziert sich die Therapielandschaft entwickelt: Während viele Ansätze vorrangig allgemeine Blutgerinnungsmechanismen adressieren, versucht TGM-148 die Wirkung an den Kontext „Blutung bei beeinträchtigter Gerinnung“ zu koppeln. Ob sich die versprochene Kombination aus robuster hämostatischer Wirksamkeit und niedrigem Thromboserisiko in den späteren Patientenstudien bestätigt, wird sich in den nächsten Datenrunden zeigen. Bis dahin liefert der Phase-I-Start an gesunden Probanden vor allem eines: eine erste Messlatte dafür, wie gut sich ZPI-Hemmung über ein RNAi-Targeting in ein realistisch dosierbares Sicherheitsprofil übersetzen lässt.
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