Generative KI entdeckt potenzielle neue Medikamente gegen antibiotikaresistente Bakterien

MÜNCHEN (IT BOLTWISE) – Mit fast 5 Millionen Todesfällen weltweit, die jährlich mit Antibiotikaresistenzen in Verbindung gebracht werden, besteht ein dringender Bedarf an neuen Methoden zur Bekämpfung resistenter Bakterienstämme.

Forscher der Stanford Medicine und der McMaster University stellen sich diesem Problem mit Hilfe generativer Künstlicher Intelligenz. Ein neues Modell, SyntheMol genannt (für die Synthese von Molekülen), hat Strukturen und chemische Rezepte für sechs neuartige Medikamente kreiert, die auf die Abtötung resistenter Stämme von Acinetobacter baumannii abzielen, einem der Hauptverursacher von Todesfällen im Zusammenhang mit Antibiotikaresistenzen. Die Forscher beschrieben ihr Modell und die experimentelle Validierung dieser neuen Verbindungen in einer Studie, die am 22. März in der Zeitschrift Nature Machine Intelligence veröffentlicht wurde.

„Es besteht ein enormer öffentlicher Gesundheitsbedarf an der schnellen Entwicklung neuer Antibiotika“, sagte James Zou, Ph.D., außerordentlicher Professor für biomedizinische Datenwissenschaft und Co-Seniorautor der Studie. „Unsere Hypothese war, dass es viele potenzielle Moleküle gibt, die wirksame Medikamente sein könnten, aber wir haben sie noch nicht hergestellt oder getestet. Deshalb wollten wir KI nutzen, um völlig neue Moleküle zu entwerfen, die in der Natur noch nie gesehen wurden.“

Bevor generative KI eingeführt wurde, hatten Forscher unterschiedliche rechnergestützte Ansätze zur Antibiotikaentwicklung verfolgt. Sie nutzten Algorithmen, um durch existierende Medikamentenbibliotheken zu scrollen und jene Verbindungen zu identifizieren, die am wahrscheinlichsten gegen einen gegebenen Krankheitserreger wirken. Diese Technik, die 100 Millionen bekannte Verbindungen durchsuchte, brachte Ergebnisse, kratzte jedoch nur an der Oberfläche, um alle chemischen Verbindungen zu finden, die antibakterielle Eigenschaften haben könnten.

„Der chemische Raum ist gigantisch“, sagte Kyle Swanson, ein Doktorand der Computerwissenschaften in Stanford und Co-Leitautor der Studie. „Man schätzt, dass es nahezu 10^60 mögliche medikamentenähnliche Moleküle gibt. Also, 100 Millionen decken diesen gesamten Raum bei Weitem nicht ab.“

Halluzinationen für die Medikamentenentwicklung
Die Tendenz generativer KI, zu „halluzinieren“ oder Antworten aus dem Nichts zu erzeugen, könnte ein Segen für die Entdeckung neuer Medikamente sein, aber frühere Versuche, mit dieser Art von KI neue Medikamente zu generieren, resultierten in Verbindungen, die in der realen Welt unmöglich herzustellen wären, sagte Swanson. Die Forscher mussten Grenzen für die Aktivität von SyntheMol setzen – nämlich sicherzustellen, dass alle Moleküle, die das Modell ausdachte, in einem Labor synthetisiert werden könnten.

„Wir haben dieses Problem angegangen, indem wir versucht haben, diese Lücke zwischen der computergestützten Arbeit und der Validierung im Labor zu überbrücken“, sagte Swanson.

Das Modell wurde darauf trainiert, potenzielle Medikamente mit einer Bibliothek aus mehr als 130.000 molekularen Bausteinen und einem Satz validierter chemischer Reaktionen zu konstruieren. Es generierte nicht nur die Endverbindung, sondern auch die Schritte, die es mit diesen Bausteinen unternahm, und gab den Forschern einen Satz von Rezepten zur Herstellung der Medikamente.

Die Forscher trainierten das Modell auch mit vorhandenen Daten über die antibakterielle Aktivität verschiedener Chemikalien gegen A. baumannii. Mit diesen Richtlinien und seinem Startset an Bausteinen generierte SyntheMol etwa 25.000 mögliche Antibiotika und die Rezepte zu deren Herstellung in weniger als neun Stunden. Um zu verhindern, dass die Bakterien schnell Resistenzen gegen die neuen Verbindungen entwickeln, filterten die Forscher die generierten Verbindungen auf jene, die sich von bestehenden Verbindungen unterschieden.

„Nun haben wir nicht nur völlig neue Moleküle, sondern auch explizite Anweisungen, wie diese Moleküle hergestellt werden können“, sagte Zou.

Ein neuer chemischer Raum
Die Forscher wählten die 70 Verbindungen mit dem höchsten Potenzial zur Abtötung des Bakteriums aus und arbeiteten mit dem ukrainischen Chemieunternehmen Enamine zusammen, um sie zu synthetisieren. Das Unternehmen konnte 58 dieser Verbindungen effizient herstellen, von denen sechs einen resistenten Stamm von A. baumannii im Labor töteten, als die Forscher sie testeten. Diese neuen Verbindungen zeigten auch antibakterielle Aktivität gegen andere Arten von infektiösen Bakterien, die zu Antibiotikaresistenzen neigen, einschließlich E. coli, Klebsiella pneumoniae und MRSA.

Die Wissenschaftler konnten weiterhin zwei der sechs Verbindungen auf Toxizität bei Mäusen testen, da die anderen vier sich nicht in Wasser auflösten. Die zwei getesteten schienen sicher zu sein; der nächste Schritt ist, die Medikamente an mit A. baumannii infizierten Mäusen zu testen, um zu sehen, ob sie in einem lebenden Körper wirken, sagte Zou.

Die sechs Verbindungen unterscheiden sich stark voneinander und von bestehenden Antibiotika. Die Forscher wissen noch nicht, wie ihre antibakteriellen Eigenschaften auf molekularer Ebene funktionieren, aber die Erforschung dieser Details könnte allgemeine Prinzipien liefern, die für die Entwicklung anderer Antibiotika relevant sind.

„Diese KI entwirft wirklich und lehrt uns über diesen völlig neuen Teil des chemischen Raums, den Menschen einfach noch nicht erforscht haben“, sagte Zou.

Zou und Swanson verfeinern SyntheMol weiter und erweitern dessen Reichweite. Sie arbeiten mit anderen Forschungsgruppen zusammen, um das Modell für die Medikamentenentdeckung bei Herzerkrankungen zu nutzen und neue fluoreszierende Moleküle für die Laborforschung zu erstellen.