LONDON (IT BOLTWISE) – Nach zwei FDA-Ablehnungen hat eine Beratungskommission die Zulassungschancen für den onkolytischen Virus RP1 deutlich verbessert. Die Adcomm stimmte am Ende mit 10 zu 3 dafür, dass Wirksamkeitsdaten im fortgeschrittenen Melanom als ausreichend erkennbar sind. Kernstreitpunkt blieb die Methodik der Studie Ignyte, während zugleich die Notwendigkeit für weitere Optionen bei PD-1-Versagen hervorgehoben wurde. Eine FDA-Entscheidung wird für den 2. August erwartet.
Die FDA entscheidet zwar letztlich selbst über eine Zulassung, doch der gestrige Blick der Beratungskommission (Adcomm) hat die Ausgangslage für Replimunes onkolytischen Virus RP1 spürbar verschoben. Nachdem der Kandidat bereits zweimal vom Regulator zurückgewiesen worden war, votierten die Experten mit 10 zu 3 zugunsten der Wirksamkeit in einer kombinierten Behandlung mit Bristol Myers Squibbs Opdivo. Gegenstand der Abstimmung war die Frage, ob die vorgelegten Daten aus dem RP1-Programm der Studie Ignyte für eine Bewertung ausreichend „auswertbar“ sind und klinisch bedeutsame Effekte im fortgeschrittenen Melanom zeigen. Auch wenn in der Diskussion immer wieder betont wurde, dass es gravierende Unschärfen in der Studiendurchführung gab, wertete die Mehrheit die verbleibenden Wirksamkeitssignale als stark genug, um die Zulassung in Betracht zu ziehen.
Technisch und methodisch entzündete sich der Konflikt weniger an der Biologie des Ansatzes als an der Frage, wie sich eine intra-tumorale Therapie unter RECIST v.1.1 sauber messen lässt. RP1 (vusolimogene oderparepvec, vermarktet unter dem Namen Tudriqev) wird direkt in Tumoren injiziert, soll aber zugleich systemische Effekte über eine Immunaktivierung auslösen. Genau daraus ergibt sich ein Messproblem: Wenn ein Medikament lokal wirkt, die Bewertung unter Umständen aber systemische Response ableiten soll, entscheidet die Auswertung stark darüber, ob man „tatsächlich“ eine Fernwirkung sieht oder nur ein lokales Schrumpfen einzelner Läsionen. Die FDA kritisierte insbesondere die Methodik rund um die Gesamtansprechrate (ORR), das Design ohne Kontrollarm und weitere Entscheidungen bei der Durchführung.
Im Detail monierten die Behörden und Teile der Kommission die fehlende Kontrollgruppe sowie die Auswertungskaskade im RECIST-Rahmen. Der zentrale Einwand: Es gab keinen Kontrollarm, der ausschließlich aus einer fortgesetzten Anti-PD-1-Therapie bestand. Replimune argumentierte dagegen, ein solcher Vergleich wäre ethisch nicht vertretbar gewesen, weil die Studie nur Patienten einschloss, bei denen PD-1-Medikamente bereits versagt hatten. In den öffentlichen Wortbeiträgen schlossen sich Onkologen dieser Linie an: Wenn Opdivo oder andere PD-1-Inhibitoren schon keine ausreichende Wirkung gezeigt haben, ist ein erneuter Versuch nach den in der Diskussion genannten Größenordnungen mit einer ORR von nur etwa 5% bis 10% statistisch und klinisch schwer zu rechtfertigen. Replimune nannte für RP1 eine ORR von 33,6% und stellte damit die Frage in den Mittelpunkt, ob diese Rate auf echte Wirksamkeit oder auf methodische Artefakte zurückzuführen ist.
Zu den methodischen Punkten zählte auch, wie mit Tumorprogression während des Studienverlaufs umgegangen wurde. Laut FDA-Begründung erlaubte Ignyte, dass RP1 erneut in Läsionen injiziert werden durfte, selbst wenn ein Patient zuvor eine Progression gezeigt hatte. Schrumpfte der Tumor nach einer erneuten Injektion, wurden diese Fälle als Ansprechen klassifiziert statt als Fortschreiten der Erkrankung. Hinzu kamen Besonderheiten bei der Erfassung der target lesions: Da RP1 zwar intra-tumoral verabreicht wird, es aber als systemisch stimulierend verstanden wird, gewinnt die Frage „Wie viele Läsionen wurden überhaupt außerhalb der injizierten Gruppe beurteilt?“ an Gewicht. Die FDA argumentierte, dass ohne ausreichend nicht-injizierte messbare Tumoren die systemische Wirkung schwer von einer rein lokalen Wirkung zu trennen sei. In einer in der Präsentation genannten Sensitivitätsbetrachtung sank die ORR deutlich auf 15,7%, sobald Patienten ohne nicht-injizierte Zielstellen aus der systemischen Auswertung ausgeschlossen wurden. Die Behörde fasste dies als Artefaktbewirkung zusammen: Die Response-Rate wirke unzuverlässig und werde durch Bewertungsmethodik künstlich aufgebläht; zudem sei die Dauerhaftigkeit der Antworten (durability) betroffen gewesen.
Die drei „Nein“-Stimmen spiegelten diese Unsicherheiten in anderer Gewichtung wider. So verwiesen die Gegner laut Diskussion vor allem auf die große Streuung in der Dateninterpretation und auf die Unsicherheit, ob der beobachtete Effekt stabil genug ist, um eine Zulassung zu rechtfertigen. Ein zentrales Detail war außerdem die Rolle kompletter Remissionen: In der Debatte wurde hervorgehoben, dass nur 10 von 140 Patienten komplette Remissionen zeigten und dass allein daraus der Behandlungseffekt mit hoher Wahrscheinlichkeit nicht robust genug ableitbar sei. Die Mehrheit akzeptierte demgegenüber, dass RP1 in einem Setting mit sehr niedrigen Erwartungen an Immuntherapie zumindest ein verwertbares Nutzenprofil abbildet. Hussein Tawbi, der im Rahmen der Diskussion seine „Ja“-Entscheidung erklärte, stellte dabei heraus, dass trotz der nicht idealen Studiendurchführung Tumoren schrumpften – sowohl injizierte als auch nicht injizierte Läsionen – und dass daraus klinischer Nutzen für eine Patientengruppe abgeleitet werden könne, die ansonsten häufig keine weiteren Optionen mehr hat.
Damit rückt auch der Markt- und Versorgungszusammenhang stärker in den Fokus: Bei refraktärem Melanom, also wenn PD-1-basierte Therapien nicht mehr wirken, gilt der Bedarf an Alternativen als besonders hoch. Die Standardbehandlung in dieser Situation ist häufig die Therapie mit tumor-infiltrierenden Lymphozyten (TIL), die organisatorisch aufwendig ist, Monate dauern kann und zugleich mit der Möglichkeit schwerer Nebenwirkungen einhergeht. In der Diskussion wurde RP1 deshalb als weniger komplexer Ansatz mit günstigerem Sicherheitsprofil gegenüber TIL in die Waagschale gelegt. Zusätzlich ist der Wirkmechanismus bereits teilweise validiert, weil Amgen einen ähnlichen onkolytischen Virusansatz (Imlygic) zumindest für die lokale Behandlung zugelassen hat. Auch wenn diese Zulassung nicht automatisch die Systemwirkung von RP1 belegt, unterstreicht sie für viele Beteiligte, dass der Grundgedanke immunologischer Aktivierung prinzipiell funktioniert.
Am 2. August bleibt jedoch entscheidend, wie stark die FDA die methodischen Einwände gewichtet und ob die verbleibenden Unsicherheiten als beherrschbar für eine Zulassungsentscheidung gelten. Für Replimune heißt das: Das Thema geht jetzt weniger um den biologischen Ansatz, sondern um belastbare Evidenz im regulatorischen Sinne – zumal die noch laufende Phase-3-Studie als „Scharnier“ beschrieben wurde. Der Verlauf zeigt außerdem, wie sensibel regulatorische Bewertungen bei komplexen Endpunkten sind, wenn Therapieform, Injektionslogik und Messstandard nicht sauber zusammenpassen. Daneben liefert der Adcomm-Verlauf auch einen Wettbewerbsindikator: Dass ähnliche Therapiebereiche in zeitnahen Ausschüssen ebenfalls intensive Zweifel an Studiendesign und Nutzeninterpretation auslösen, deutet darauf hin, dass „datenqualität“ derzeit stärker bestimmt, wer in dieser Kategorie die Zulassungsprüfung gewinnt.
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