LOS ANGELES / LONDON (IT BOLTWISE) – Forscher haben einen Mechanismus entdeckt, der bestimmten Gehirnzellen hilft, toxische Proteine bei Alzheimer abzubauen. Diese Entdeckung könnte neue Therapieansätze für neurodegenerative Erkrankungen bieten.
Ein neues Forschungsprojekt hat spezifische zelluläre Mechanismen identifiziert, die Gehirnzellen dabei unterstützen, toxische Proteine, die mit der Alzheimer-Krankheit in Verbindung stehen, zu entsorgen. Durch das Screening von Tausenden von Genen in im Labor gezüchteten menschlichen Neuronen entdeckten die Forscher einen Proteinkomplex, der als Entsorgungssystem fungiert, sowie einen separaten Mechanismus, der zellulären Stress mit der Bildung schädlicher Proteinfragmente verbindet. Diese Erkenntnisse, veröffentlicht in der Fachzeitschrift Cell, bieten potenzielle neue Ziele für die Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen.
Das Protein Tau stabilisiert normalerweise das interne Skelett von Nervenzellen. Bei Krankheiten wie Alzheimer und frontotemporaler Demenz kollabiert dieses Protein jedoch zu klebrigen Klumpen, die die Zelle verletzen und schließlich abtöten. Dieser Prozess betrifft nicht alle Neuronen gleichermaßen, da einige Gehirnzellen schnell nachgeben, während ihre Nachbarn jahrelang überleben. Das Verständnis der molekularen Unterschiede zwischen diesen anfälligen und widerstandsfähigen Zellen ist ein Hauptziel für Neurowissenschaftler.
Avi Samelson, Assistenzprofessor für Neurologie an der UCLA Health, leitete diese Untersuchung, während er an der University of California, San Francisco, arbeitete. Er arbeitete mit einem Team zusammen, zu dem auch der Hauptautor Martin Kampmann gehörte. Sie wollten die genetischen Anweisungen aufdecken, die bestimmen, ob ein Neuron Tau beseitigt oder es sich ansammeln lässt.
Die Forscher begannen damit, menschliche Neuronen aus induzierten pluripotenten Stammzellen zu erzeugen. Diese Zellen wurden so manipuliert, dass sie eine genetische Mutation tragen, die eine erbliche Form von Demenz verursacht, wodurch die Zellen natürlicherweise Tau-Anomalien entwickeln würden. Das Team setzte dann eine Gen-Editierungstechnologie namens CRISPR-Interferenz ein, um systematisch etwa 20.000 Gene nacheinander auszuschalten und zu beobachten, welche die Tau-Spiegel beeinflussten.
Dieser umfassende Screening-Prozess identifizierte einen Proteinkomplex, der das Gen CUL5 umfasst, als primären Regulator von Tau. Die Forscher fanden heraus, dass dieser Komplex als Markierungssystem fungiert. Er befestigt ein molekulares Etikett namens Ubiquitin an spezifischen Abschnitten des Tau-Proteins.
Die Anheftung von Ubiquitin dient als Signal für die Abfallentsorgungsmaschinerie der Zelle. Diese Maschinerie, bekannt als Proteasom, erkennt das Etikett und zerstört das markierte Tau-Protein. Die Studie zeigte, dass CUL5 in Zusammenarbeit mit einem Adapterprotein namens SOCS4 das Tau-Molekül physisch ergreift.
Um die Relevanz dieser Entdeckung für die menschliche Gesundheit zu überprüfen, analysierte das Team Daten aus gespendetem menschlichem Gehirngewebe. Sie untersuchten Genexpressionsmuster in Neuronen von Patienten, die mit Alzheimer gestorben waren. Ein deutliches Muster in Bezug auf dieses Entsorgungssystem trat zutage.
Neuronen von Alzheimer-Patienten, die höhere CUL5-Spiegel exprimierten, überlebten eher den Krankheitsprozess. Diese Korrelation deutet darauf hin, dass ein robustes Entsorgungssystem bestimmte Gehirnzellen vor Degeneration schützen könnte. Zellen mit niedrigeren Spiegeln dieser Komponenten schienen anfälliger für den Tod zu sein.
Die Studie zeigte auch eine Verbindung zwischen der Energieproduktion der Zelle und der Tau-Toxizität. Das anfängliche Screening deutete darauf hin, dass Gene, die an der Mitochondrienfunktion beteiligt sind, notwendig sind, um die Tau-Spiegel im Gleichgewicht zu halten. Mitochondrien sind die Kraftwerke der Zelle, und ihr Versagen führt oft zu zellulärem Stress.
Als die Forscher die Mitochondrien in ihren im Labor gezüchteten Neuronen hemmten, erlebten die Zellen einen Anstieg reaktiver Sauerstoffspezies. Diese sind instabile Moleküle, die zelluläre Komponenten schädigen können. Dieser Zustand von oxidativem Stress beeinträchtigte die Funktion des Proteasoms.
Statt Tau vollständig abzubauen, verarbeitete die fehlerhafte Entsorgungsmaschinerie das Protein nur teilweise. Dies führte zur Produktion eines spezifischen Tau-Fragments von etwa 25 Kilodalton Größe. Dieses Fragment wurde nicht zufällig erzeugt, sondern trat konsistent auf, wenn die Zellen unter Stress standen.
Dieses spezifische Fragment scheint biologisch aktiv zu sein. Es ähnelt einem Biomarker, der in der Rückenmarksflüssigkeit von Alzheimer-Patienten gefunden wird, was darauf hindeutet, dass es von gestressten Neuronen in die umgebende Flüssigkeit freigesetzt werden könnte. Die Forscher bestätigten, dass die gestressten Neuronen dieses Fragment in ihr Kulturmedium absonderten.
Experimente in Reagenzgläsern zeigten, dass die Anwesenheit dieses Fragments beeinflusste, wie andere Tau-Proteine miteinander verbunden wurden. Das Fragment verursachte, dass Tau geradere, steifere Strukturen bildete, verglichen mit den typischen Verwicklungen, die bei der Krankheit zu sehen sind. Dies deutet darauf hin, dass das Fragment nicht nur ein Nebenprodukt ist, sondern ein aktiver Teilnehmer am Aggregationsprozess.
Die Entdeckung hebt die Dualität der Rolle des Proteasoms hervor. Unter normalen Bedingungen, unterstützt durch CUL5, hilft es, Tau zu klären und die Zellgesundheit zu erhalten. Unter Stress kann es jedoch fehlerhaft arbeiten und Fragmente produzieren, die die Krankheit verschlimmern könnten.
Die Ergebnisse bieten eine potenzielle Erklärung dafür, warum das Altern der größte Risikofaktor für Neurodegeneration ist. Mit zunehmendem Alter nimmt die Mitochondrienfunktion oft ab und der oxidative Stress nimmt zu. Diese Umgebung könnte die Entstehung dieser toxischen Fragmente im Laufe der Zeit fördern.
Es gibt Einschränkungen bei den aktuellen Erkenntnissen, die berücksichtigt werden müssen. Die in diesen Experimenten verwendeten Neuronen wurden in einer Schale gezüchtet und ähneln mehr fetalen Gehirnzellen als den reifen Zellen, die in einem alternden Erwachsenenhirn gefunden werden. Sie fehlen auch die komplexe Umgebung eines lebenden Gehirns, das Unterstützung durch Zellen und Blutgefäße umfasst.
Zukünftige Arbeiten müssen bestimmen, ob diese Mechanismen in Tiermodellen der Demenz ähnlich funktionieren. Samelson und seine Kollegen beabsichtigen zu untersuchen, ob die Verstärkung des CUL5-Systems als therapeutische Strategie dienen könnte. Sie untersuchen auch Möglichkeiten, das Proteasom vor oxidativem Stress zu schützen, um die Bildung toxischer Fragmente zu verhindern.
Diese Forschung unterstreicht die Komplexität der Proteinqualitätskontrolle im Gehirn. Sie legt nahe, dass die Stärkung der natürlichen Fähigkeit des Gehirns, Proteine zu markieren und zu klären, einen neuen Weg für die Medizin bieten könnte. Gleichzeitig könnte der Schutz der Energiesysteme der Zelle die Entstehung von Samen verhindern, die den Aggregationsprozess starten.
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