Neuer Ansatz im Kampf gegen Alzheimer: Die Rolle des Zuckerstoffwechsels im Gehirn

LONDON (IT BOLTWISE) – Ein neuer wissenschaftlicher Durchbruch könnte den Kampf gegen Alzheimer und andere Formen der Demenz revolutionieren. Forscher des Buck Institute for Research on Aging haben herausgefunden, dass der Zuckerstoffwechsel im Gehirn eine entscheidende Rolle bei der Bekämpfung dieser Krankheiten spielen könnte.

Die jüngste Studie des Buck Institute for Research on Aging hat eine überraschende Entdeckung im Bereich der Alzheimer-Forschung gemacht. Veröffentlicht in Nature Metabolism, zeigt die Forschung, dass der Zuckerstoffwechsel im Gehirn eine bedeutende Rolle bei der Bekämpfung von Alzheimer und anderen Demenzerkrankungen spielen könnte. Insbesondere die Aufspaltung von Glykogen, einer gespeicherten Form von Glukose, in Neuronen könnte das Gehirn vor toxischen Proteinablagerungen und Degeneration schützen.

Glykogen wird typischerweise als Energiereserve in Leber und Muskeln betrachtet. Obwohl es auch in kleinen Mengen im Gehirn, insbesondere in Stützzellen wie Astrozyten, vorkommt, wurde seine Rolle in Neuronen lange als vernachlässigbar angesehen. Diese neue Studie stellt diese Sichtweise in Frage und hat weitreichende Implikationen. Professor Pankaj Kapahi, PhD, leitender Wissenschaftler der Studie, betont: „Gespeichertes Glykogen sitzt nicht einfach nur im Gehirn; es ist an pathologischen Prozessen beteiligt.“

Das Forscherteam unter der Leitung von Postdoc Sudipta Bar, PhD, entdeckte, dass sowohl in Fliegen- als auch in menschlichen Modellen der Tauopathie, einer Gruppe neurodegenerativer Erkrankungen einschließlich Alzheimer, Neuronen übermäßig viel Glykogen ansammeln. Noch wichtiger ist, dass dieser Aufbau offenbar zur Krankheitsprogression beiträgt. Bar erklärt, dass Tau, das berüchtigte Protein, das sich bei Alzheimer-Patienten zu Verwicklungen verklumpt, offenbar physisch an Glykogen bindet und dessen Abbau verhindert.

Wenn Glykogen nicht abgebaut werden kann, verlieren die Neuronen einen wesentlichen Mechanismus zur Bewältigung von oxidativem Stress, einem Schlüsselfaktor beim Altern und bei der Neurodegeneration. Durch die Wiederherstellung der Aktivität eines Enzyms namens Glykogenphosphorylase (GlyP), das den Prozess des Glykogenabbaus einleitet, konnten die Forscher tau-bedingte Schäden in Fruchtfliegen und aus menschlichen Stammzellen abgeleiteten Neuronen reduzieren.

Statt Glykogen als Brennstoff für die Energieproduktion zu nutzen, leiteten diese enzymunterstützten Neuronen die Zuckermoleküle in den Pentosephosphatweg (PPP) um – einen kritischen Weg zur Erzeugung von NADPH (Nicotinamidadenindinukleotidphosphat) und Glutathion, Moleküle, die vor oxidativem Stress schützen. „Durch die Erhöhung der GlyP-Aktivität konnten die Gehirnzellen schädliche reaktive Sauerstoffspezies besser entgiften, wodurch Schäden reduziert und sogar die Lebensdauer von Tauopathie-Modellfliegen verlängert wurde“, sagte Bar.

Vielversprechend ist auch, dass das Team zeigte, dass diätetische Einschränkung (DR) – eine bekannte Intervention zur Verlängerung der Lebensdauer – die GlyP-Aktivität auf natürliche Weise erhöhte und tau-bedingte Ergebnisse in Fliegen verbesserte. Sie ahmten diese Effekte auch pharmakologisch mit einem Molekül namens 8-Br-cAMP nach und zeigten, dass die Vorteile von DR möglicherweise durch eine medikamentöse Aktivierung dieses Zuckerreinigungssystems reproduziert werden könnten. „Diese Arbeit könnte erklären, warum GLP-1-Medikamente, die jetzt weit verbreitet zur Gewichtsreduktion eingesetzt werden, vielversprechend gegen Demenz sind, möglicherweise indem sie diätetische Einschränkungen nachahmen“, sagte Kapahi.

Die Forscher bestätigten auch eine ähnliche Glykogenakkumulation und schützende Effekte von GlyP in menschlichen Neuronen, die von Patienten mit frontotemporaler Demenz (FTD) abgeleitet wurden, was das Potenzial für translationale Therapien stärkt. Kapahi betont die Bedeutung der Fliege als Modellsystem, um zu verstehen, wie Stoffwechselstörungen die Neurodegeneration beeinflussen. „Die Arbeit in diesem einfachen Tier ermöglichte es uns, in menschliche Neuronen auf viel gezieltere Weise vorzudringen“, sagte er.

Kapahi hebt auch die hochgradig kollaborative Atmosphäre des Buck-Instituts als einen wesentlichen Faktor für die Arbeit hervor. Sein Labor, mit Expertise in der Alterung und Neurodegeneration von Fliegen, nutzte die Proteomik-Expertise im Schilling-Labor und im Seyfried-Labor (an der Emory University) sowie das Ellerby-Labor, das über Expertise in menschlichen iPSCs und Neurodegeneration verfügt. Kapahi sagt, diese Studie hebe nicht nur den Zuckerstoffwechsel als unerwarteten Helden im Gehirn hervor, sondern eröffne auch eine neue Richtung in der Suche nach Behandlungen gegen Alzheimer und verwandte Krankheiten. „Indem wir entdecken, wie Neuronen Zucker verwalten, haben wir möglicherweise eine neuartige therapeutische Strategie aufgedeckt: eine, die die innere Chemie der Zelle ins Visier nimmt, um altersbedingten Verfall zu bekämpfen“, sagt er. „Da wir als Gesellschaft weiter altern, bieten solche Erkenntnisse Hoffnung, dass ein besseres Verständnis – und vielleicht ein Ausbalancieren – unseres versteckten Zucker-Codes im Gehirn mächtige Werkzeuge zur Bekämpfung von Demenz freisetzen könnte.“

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