Kleine genetische Veränderung mit großer Wirkung auf das Gehirn

SEOUL / MÜNCHEN (IT BOLTWISE) – Eine winzige genetische Veränderung kann erhebliche Auswirkungen auf die Entwicklung und Funktion des Gehirns haben. Forscher des Institute for Basic Science (IBS) haben entdeckt, dass ein nur vier Aminosäuren langer Abschnitt in einem synapsenbildenden Protein namens PTPδ entscheidend für die neuronale Vernetzung ist.

Die Entdeckung, dass ein kleiner genetischer Abschnitt, bekannt als Mini-Exon B, eine entscheidende Rolle bei der Bildung von Synapsen spielt, eröffnet neue Perspektiven in der Neuroforschung. Forscher des Institute for Basic Science (IBS) haben herausgefunden, dass das Entfernen dieses Segments aus dem Protein PTPδ die neuronale Aktivität stört und bei Mäusen zu angstähnlichem Verhalten führt. Diese Erkenntnis könnte erklären, wie subtile Veränderungen im genetischen Spleißen zu neuroentwicklungsbedingten Störungen wie Autismus, ADHS und Zwangsstörungen beitragen.

Das Mini-Exon B ermöglicht es PTPδ, sich mit einem anderen Protein namens IL1RAP zu verbinden, was für die Entwicklung exzitatorischer Synapsen entscheidend ist. Diese Entdeckung unterstreicht die Bedeutung von Mikroexon-Spleißen und deren potenziellen Einfluss auf neuropsychiatrische Erkrankungen. Die Forscher am IBS, unter der Leitung von Direktor KIM Eunjoon, haben gezeigt, dass selbst kleinste genetische Elemente das Gleichgewicht neuronaler Schaltkreise erheblich beeinflussen können.

In ihrer Studie haben die Wissenschaftler genetisch veränderte Mäuse untersucht, bei denen das Mini-Exon B aus dem PTPδ-Gen entfernt wurde. Die Ergebnisse waren dramatisch: Mäuse ohne Mini-Exon B hatten eine Überlebensrate von weniger als 30 % nach der Geburt, was seine wesentliche Rolle in der frühen Gehirnentwicklung unterstreicht. Mäuse mit einer veränderten Genkopie überlebten zwar bis ins Erwachsenenalter, zeigten jedoch deutliche Verhaltensänderungen, darunter angstähnliches Verhalten und reduzierte Bewegung.

Die Gehirnaufzeichnungen dieser Mäuse zeigten ein Ungleichgewicht in der synaptischen Aktivität. Granuläre Zellen, die für die Informationsverarbeitung verantwortlich sind, erhielten schwächere exzitatorische Eingaben, während Interneuronen, die helfen, die Gehirnaktivität im Gleichgewicht zu halten, stärkere exzitatorische Signale erhielten. Dieses Ungleichgewicht zwischen Erregung und Hemmung ist ein charakteristisches Merkmal verschiedener neuroentwicklungsbedingter und psychiatrischer Störungen.

Um zu verstehen, wie dieser winzige Abschnitt die Gehirnsignalisierung beeinflusst, untersuchten die Forscher die Proteine, die mit PTPδ interagieren. Sie entdeckten, dass PTPδ einen molekularen Komplex mit IL1RAP bildet, jedoch nur, wenn das Mini-Exon B vorhanden ist. Ohne dieses Mini-Exon verliert PTPδ seine Fähigkeit, IL1RAP zu binden, was einen kritischen Weg für die Bildung exzitatorischer Synapsen stört. Diese Interaktion ist zelltypspezifisch, was erklärt, warum das Fehlen des Mini-Exons B einige Teile des Gehirns stärker beeinflusst als andere.

Diese Forschungsergebnisse sind besonders relevant angesichts der wachsenden Beweise dafür, dass Störungen im Mikroexon-Spleißen mehreren neuropsychiatrischen Erkrankungen zugrunde liegen könnten. Bedingungen wie Autismus und ADHS wurden zunehmend mit beeinträchtigter synaptischer Entwicklung in Verbindung gebracht, und diese Studie hilft, einen Mechanismus zu erklären, durch den dies geschehen könnte. Sie hebt auch die Notwendigkeit hervor, nicht nur die Gene selbst, sondern auch die winzigen Variationen in ihrer Assemblierung durch die zelluläre Maschinerie zu untersuchen.

In Zukunft könnten diese Erkenntnisse die Entwicklung von Therapien beeinflussen, die auf die Regulierung des Spleißens abzielen oder helfen, das normale synaptische Gleichgewicht bei betroffenen Individuen wiederherzustellen. Diese Forschung wurde in Zusammenarbeit mit KAIST, KBSI, KISTI, der Kyungpook National University und der Yonsei University durchgeführt.

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