Östrogen reduziert Fentanyl-Konsum durch Unterdrückung der Belohnungsreaktion im Gehirn

ST. LOUIS / LONDON (IT BOLTWISE) – Eine neue Studie zeigt, dass Östrogen eine schützende Rolle gegen den Missbrauch von Opioiden wie Fentanyl spielen könnte, indem es die Belohnungsreaktion des Gehirns unterdrückt.

Eine kürzlich in der Fachzeitschrift Neuron veröffentlichte Studie liefert Hinweise darauf, dass biologische Geschlechtsunterschiede in der Gehirnfunktion und Hormonspiegel erklären könnten, warum Männer eher als Frauen Opioide wie Fentanyl missbrauchen. In Experimenten mit Ratten steigerten männliche Tiere mit entzündlichen Schmerzen ihren Fentanyl-Konsum im Laufe der Zeit, während weibliche Ratten ihren Konsum konstant hielten. Diese Verhaltensunterschiede wurden mit Geschlechtshormonen und deren Interaktion mit Gehirnregionen, die die Belohnung regulieren, in Verbindung gebracht.

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Östrogen eine schützende Rolle gegen den Missbrauch von Opioiden im Kontext chronischer Schmerzen spielt, indem es die Reaktion des Gehirns auf das Medikament reduziert. Das Verständnis, wie Schmerzen und Hormone den Opioidkonsum beeinflussen, könnte zu gezielteren Strategien zur Suchtprävention führen, insbesondere da Fentanyl weiterhin die Todesfälle durch Überdosierung in den USA antreibt.

Schmerzen sind einer der häufigsten Gründe, warum Menschen mit der Einnahme von Opioiden beginnen, und in vielen Fällen ist es die Motivation für den Missbrauch. Doch die biologischen Prozesse, die chronische Schmerzen mit einem erhöhten Opioidkonsum verbinden, sind noch wenig verstanden. Erschwerend kommt hinzu, dass Frauen im Allgemeinen mehr Schmerzen berichten als Männer, während Männer eher Opioide missbrauchen und an Überdosierungen sterben.

Forscher der Washington University School of Medicine in St. Louis wollten verstehen, wie chronische Schmerzen die Gehirnaktivität im Zusammenhang mit Belohnung verändern und ob sich diese Veränderungen je nach Geschlecht unterscheiden. Ihr Fokus lag auf dem Dopaminsystem, insbesondere auf Neuronen im ventralen tegmentalen Areal (VTA), das eine zentrale Rolle bei der Motivation spielt, belohnende Erfahrungen zu suchen, einschließlich Drogenkonsum. Sie untersuchten auch den Einfluss von Östrogen, einem wichtigen Geschlechtshormon, um zu sehen, ob es die beobachteten Unterschiede zwischen Männchen und Weibchen erklärt.

Die Forscher verwendeten ein Rattenmodell, um chronische Schmerzen zu simulieren und die freiwillige Selbstverabreichung von Fentanyl zu untersuchen. Sowohl männliche als auch weibliche Ratten wurden mit intravenösen Kathetern ausgestattet, die es ihnen ermöglichten, durch Drücken eines Hebels Fentanyl selbst zu verabreichen. Chronische Schmerzen wurden durch Injektion eines entzündlichen Mittels in eine der Hinterpfoten induziert. Kontrolltiere erhielten Kochsalzinjektionen.

Über mehrere Wochen nahmen die Ratten an täglichen zweistündigen Sitzungen teil, in denen sie einen Hebel drücken konnten, um Fentanyl zu erhalten, begleitet von einem Lichtsignal. Während des Experiments zeichneten die Forscher die Echtzeitaktivität in Dopamin-Neuronen mit drahtloser Faserphotometrie auf – einer Technik, die genetisch kodierte fluoreszierende Sensoren verwendet, um die neuronale Aktivität zu überwachen, während sich die Tiere frei verhalten.

Um die Rolle von Östrogen zu untersuchen, manipulierten die Forscher auch die Hormonspiegel. Bei einigen weiblichen Ratten wurden die Eierstöcke chirurgisch entfernt, um die natürliche Östrogenproduktion zu eliminieren. Bei anderen verabreichten die Forscher Östrogen direkt, entweder systemisch oder in bestimmte Gehirnregionen. Männliche Ratten wurden ebenfalls mit Östrogen behandelt, um zu beurteilen, wie es ihren Drogenkonsum und ihre Gehirnaktivität beeinflusste.

Die Hauptentdeckung war ein deutlicher Geschlechtsunterschied in der Art und Weise, wie chronische Schmerzen den Fentanyl-Konsum veränderten. Männliche Ratten mit chronischen entzündlichen Schmerzen steigerten ihren Fentanyl-Konsum im Laufe von drei Wochen allmählich. Weibliche Ratten hingegen zeigten keine solche Steigerung, obwohl das Schmerzlevel zwischen den Geschlechtern ähnlich war.

Dieser Verhaltensunterschied wurde mit Veränderungen im Dopaminsystem in Verbindung gebracht. Bei männlichen Ratten mit chronischen Schmerzen wurden Dopamin-Neuronen im VTA im Laufe der Zeit zunehmend aktiv als Reaktion auf Fentanyl. Diese Aktivität war eng mit der Menge des konsumierten Medikaments verbunden. Als die Forscher diese Neuronen mit Chemogenetik zum Schweigen brachten, hörte die Eskalation des Drogenkonsums auf. Im Gegensatz dazu reichte die Stimulation dieser Neuronen bei weiblichen Ratten aus, um sie dazu zu bringen, mehr Fentanyl zu nehmen, was darauf hindeutet, dass dieser Gehirnweg eine kausale Rolle beim Opioidkonsum unter Schmerzbedingungen spielt.

Wichtig ist, dass Östrogen diese Dopaminaktivität zu unterdrücken schien. Als männlichen Ratten mit chronischen Schmerzen Östrogen verabreicht wurde, hörten sie auf, ihren Fentanyl-Konsum zu steigern, und ihre Dopaminreaktionen sanken auf ein Niveau, das dem der Weibchen ähnelte. Als die Forscher Östrogenrezeptoren im VTA blockierten, verschwand dieser unterdrückende Effekt, was darauf hindeutet, dass Östrogen direkt in dieser Gehirnregion wirkt, um belohnungsbezogene Signale zu reduzieren.

In weiblichen Ratten, denen die Eierstöcke entfernt wurden, stieg der Fentanyl-Konsum auf ein Niveau, das mit dem der schmerzbetroffenen Männchen vergleichbar war. Die Östrogenbehandlung reduzierte diesen Effekt, jedoch nur in bestimmten Kontexten. Beispielsweise hatte Östrogen eine unterdrückende Wirkung bei Männchen mit Schmerzen, aber eine stimulierende Wirkung bei Weibchen ohne Schmerzen, was darauf hindeutet, dass der Einfluss des Hormons sowohl vom Geschlecht als auch vom Vorhandensein chronischer Schmerzen abhängt.

Die Forscher fanden auch heraus, dass der schützende Effekt von Östrogen speziell durch den Östrogenrezeptor Beta (ERβ) im VTA vermittelt wurde. Die Blockierung dieses Rezeptors erlaubte es den Dopamin-Neuronen, wieder empfindlicher auf Fentanyl zu reagieren, was die Idee verstärkt, dass ERβ-Signale der Schlüssel zu dieser hormonellen Kontrolle sind.

Die Studie zeigt, dass geschlechtsspezifische Mechanismen eine Schlüsselrolle beim Opioidkonsum unter Schmerzen spielen. Aber wie bei allen Forschungen gibt es Einschränkungen. Erstens sind Rattenmodelle zwar nützlich, um biologische Prozesse zu verstehen, erfassen jedoch nicht die Komplexität der menschlichen Sucht vollständig. Faktoren wie soziale Umgebung, psychologischer Stress und Zugang zu Gesundheitsversorgung beeinflussen den realen Opioidmissbrauch und können mit biologischen Anfälligkeiten interagieren.

Zweitens konzentrierten sich die Forscher hauptsächlich auf Östrogen, aber andere Hormone wie Progesteron und Testosteron spielen wahrscheinlich auch eine Rolle. Zukünftige Arbeiten müssen untersuchen, wie die breitere Hormonlandschaft opioidbezogene Verhaltensweisen formt.

Die Autoren schlagen vor, dass das Verständnis, wie Hormone die Opioidbelohnung beeinflussen, Auswirkungen auf gefährdete Bevölkerungsgruppen haben könnte, einschließlich menopausaler Frauen und Jugendlicher. Sie betonen auch die Bedeutung der Berücksichtigung von Geschlecht und Hormonen in der Suchtforschung, insbesondere angesichts der anhaltenden Opioid-Epidemie.

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