Genetische Mutationen als Vorhersageinstrument für Alzheimer

MÜNCHEN (IT BOLTWISE) – Neue Erkenntnisse in der Alzheimer-Forschung zeigen, dass genetische Mutationen eine präzise Vorhersage des Krankheitsbeginns ermöglichen. Diese Entdeckung könnte die Entwicklung gezielterer Behandlungsstrategien vorantreiben.

In der jüngsten Studie, veröffentlicht in Molecular Neurodegeneration, wurde gezeigt, dass Mutationen in drei Genen, die mit familiärem Alzheimer in Verbindung stehen, den Beginn der Symptome vorhersagen können. Diese Gene, PSEN1, PSEN2 und APP, beeinflussen die Produktion von Amyloid-Beta-Peptiden im Gehirn, was die Forscher als eine Art molekulare Uhr betrachten. Diese Erkenntnisse könnten Ärzten helfen, den Krankheitsbeginn besser einzuschätzen und gezielte Behandlungen zu entwickeln.

Obwohl die meisten Alzheimer-Fälle sporadisch im Alter auftreten, gibt es eine kleine Gruppe von Menschen, die genetische Mutationen erben, die fast garantiert zu einer frühen Demenz führen. Diese familiären Fälle sind oft mit Mutationen in den Genen PSEN1, PSEN2 oder APP verbunden. Menschen mit diesen Mutationen entwickeln typischerweise Symptome vor dem 65. Lebensjahr. Die Untersuchung dieser Form von Alzheimer bietet Forschern Einblicke in die biologischen Prozesse, die die Krankheit antreiben, und eröffnet Möglichkeiten für Interventionen.

Das Team um Professorin Lucía Chávez Gutiérrez von VIB-KU Leuven hat bereits gezeigt, dass Mutationen in PSEN1 den Zeitpunkt der Alzheimer-Symptome durch ihre Auswirkungen auf die Gamma-Sekretase beeinflussen, ein Enzymkomplex, der das Protein APP in Fragmente namens Amyloid-Beta-Peptide zerlegt. Diese Peptide sammeln sich im Gehirn an und bilden klebrige Plaques, ein Kennzeichen der Alzheimer-Pathologie. In der aktuellen Studie erweiterten die Forscher ihre Untersuchung auf Mutationen in PSEN2 und der Transmembranregion von APP, um zu verstehen, ob ähnliche molekulare Veränderungen den Beginn der Symptome vorhersagen können.

Die Forscher führten eine biochemische Analyse von 28 Mutationen in PSEN2 und 19 Mutationen im APP-Gen durch. Diese umfassten Mutationen, die als pathogen bekannt sind, sowie andere von unklarer oder gutartiger Bedeutung. Das Team führte diese Mutationen in Zellmodelle ein und maß, wie sie die Produktion verschiedener Arten von Amyloid-Beta-Peptiden beeinflussten. Sie konzentrierten sich besonders auf das Verhältnis von kürzeren, weniger schädlichen Peptiden zu längeren, toxischeren. Dieses Verhältnis ist bekannt dafür, die Wahrscheinlichkeit und Geschwindigkeit der Plaquebildung im Gehirn zu beeinflussen.

Die Ergebnisse waren bemerkenswert. Bei sowohl PSEN2 als auch APP korrelierten Veränderungen in den Peptidverhältnissen mit dem Alter, in dem Menschen Alzheimer-Symptome entwickelten. Mit anderen Worten, je größer die Verschiebung hin zur Produktion schädlicher Peptide, desto früher der Beginn. Diese Beziehungen waren linear, was bedeutet, dass selbst kleine Veränderungen im Peptidgleichgewicht bedeutende Veränderungen im Auftreten der Symptome vorhersagen konnten. Bei PSEN2-Mutationen erklärte die Korrelation etwa die Hälfte der Variation im Alter des Auftretens; bei APP war die Korrelation sogar noch stärker.

Interessanterweise führten PSEN1-, PSEN2- und APP-Mutationen zwar zu ähnlichen Störungen in der Peptidverarbeitung, lösten jedoch nicht alle Symptome im gleichen Alter aus. Im Durchschnitt führten PSEN2-Mutationen 27 Jahre später zur Krankheit als PSEN1-Mutationen, während APP-Mutationen den Beginn um etwa 8 Jahre verzögerten. Diese Unterschiede deuten darauf hin, dass jedes Gen unterschiedlich zur Krankheitsprogression beiträgt, möglicherweise aufgrund von Unterschieden in der Funktion und Lokalisation dieser Proteine in Gehirnzellen.

In einigen Fällen stimmte das vorhergesagte Alter des Auftretens basierend auf den Peptidverhältnissen nicht mit den beobachteten Patientendaten überein. Diese Diskrepanz war besonders bei PSEN2- und APP-Trägern offensichtlich. Einige Menschen entwickelten Symptome früher oder später als erwartet, was auf andere genetische oder Umweltfaktoren zurückzuführen sein könnte, die den Krankheitsbeginn beeinflussen. Beispielsweise zeigten bestimmte Familien mit derselben Mutation Mitglieder, die Jahrzehnte auseinanderliegende Symptome aufwiesen. Diese Variationen könnten auf schützende oder schädliche Modifikatoren der Krankheit hinweisen – Faktoren, die noch nicht vollständig verstanden sind, aber neue Türen für Therapien öffnen könnten.

Die Studie untersuchte auch einen besonderen Ausreißer: extrem inaktivierende Mutationen in PSEN1. Diese Mutationen wurden als hoch pathogen erwartet, da sie eine starke Verschiebung hin zur Produktion toxischer Peptide verursachten. Überraschenderweise waren sie jedoch mit einem verzögerten Auftreten von Alzheimer-Symptomen verbunden. Dieses Paradoxon könnte dadurch erklärt werden, dass diese Mutationen auch die Gesamtmenge der produzierten Peptide reduzieren, was ihre schädlichen Auswirkungen etwas ausgleicht. Diese Erkenntnis eröffnet die Möglichkeit, dass nicht nur die Qualität der Peptidprodukte, sondern auch die Menge der Enzymaktivität den Krankheitszeitpunkt beeinflussen kann.

Die Forscher nutzten ihre Peptidverhältnis-Modelle, um das Auftretensalter für jede Mutation vorherzusagen, und verglichen diese Vorhersagen mit tatsächlichen klinischen Daten. Während die Modelle in vielen Fällen gut funktionierten, zeigten sie auch signifikante Ausreißer. Diese Abweichungen deuten darauf hin, dass andere Mechanismen, wie Veränderungen in der Genexpression oder RNA-Spleißen, beeinflussen könnten, wie viel des mutierten Proteins im Gehirn produziert wird. Beispielsweise zeigten einige PSEN2-Mutationen eine geringere Stabilität oder Expression des schädlichen Allels, was erklären könnte, warum Symptome später als erwartet auftraten.

Im Fall von APP veränderten einige Mutationen nicht nur die Peptidverhältnisse, sondern erhöhten auch die Tendenz dieser Peptide, sich zusammenzuklumpen. Diese Aggregationseigenschaft, insbesondere bei Mutationen, die bestimmte Aminosäurepositionen betreffen, könnte die Plaquebildung unabhängig von den Verhältnisverschiebungen beschleunigen. Diese zusätzlichen Faktoren könnten erklären, warum einige Individuen Symptome viel früher entwickelten als allein aufgrund der Gamma-Sekretase-Aktivität vorhergesagt.

Durch den Vergleich aller drei Gene – PSEN1, PSEN2 und APP – lieferte die Studie ein einheitliches Modell der familiären Alzheimer-Krankheit. Alle drei zeigen eine lineare Beziehung zwischen molekularen Veränderungen und dem Auftreten von Symptomen, aber jedes hat eine unterschiedliche Basislinie, je nachdem, wie stark jedes Gen zur Produktion von Amyloid-Beta beiträgt. Diese Erkenntnisse legen nahe, dass selbst kleine therapeutische Verschiebungen im Peptidgleichgewicht das Auftreten von Symptomen erheblich verzögern könnten. Beispielsweise könnte eine Änderung des Peptidverhältnisses um nur 12 % theoretisch das Auftreten um fünf Jahre verzögern.

Die Forschung bietet Hoffnung für die Entwicklung gezielter Behandlungen. Modulatoren der Gamma-Sekretase-Aktivität, die die Produktion kürzerer, weniger toxischer Peptide fördern, sind derzeit in Entwicklung. Diese Medikamente könnten möglicherweise Alzheimer bei Menschen mit hohem genetischen Risiko verlangsamen oder verhindern und vielleicht sogar in der breiteren Bevölkerung mit sporadischen Formen der Krankheit.

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