Experimentelle Therapie gibt Hoffnung für seltene genetische Erkrankung

NEW YORK / LONDON (IT BOLTWISE) – Ein bemerkenswerter Durchbruch in der biochemischen Forschung hat einem achtjährigen Jungen mit einer seltenen genetischen Erkrankung geholfen, seine Mobilität wiederzuerlangen. Wissenschaftler der NYU Langone haben in einer Studie, die in der Zeitschrift Nature veröffentlicht wurde, gezeigt, wie ein chemischer Vorläufer eines weit verbreiteten Enzyms, CoQ10, Gehirnzellen dabei unterstützen kann, eine genetische Störung zu überwinden, die den Energieproduktionsprozess der Zellen stark beeinträchtigt.

Die Entdeckung, die von Experten als „Traum, der wahr wird“ bezeichnet wird, zeigt, wie grundlegende Wissenschaft in klinische Medizin übersetzt werden kann. Navdeep Chandel, Professor für Medizin an der Northwestern University, der nicht an der Studie beteiligt war, betonte die Bedeutung dieser Entwicklung. Die Studie konzentriert sich auf das Verständnis der Energieproduktion in Zellen, eine Aufgabe, die von den Mitochondrien, den sogenannten Kraftwerken der Zelle, übernommen wird. Um Energie zu erzeugen, benötigen die Mitochondrien das Coenzym Q10 (CoQ10). Eine seltene genetische Defizienz kann die Fähigkeit des Körpers beeinträchtigen, dieses Enzym zu produzieren, was zu einer HPDL-Defizienz führt – einer tödlichen Erkrankung, die durch spastische Bewegungen, Entwicklungsverzögerungen und sogar Lähmungen gekennzeichnet ist.

HPDL-Defizienz kann vererbt werden, wenn ein Kind zwei Kopien des mutierten HPDL-Gens von jedem Elternteil erbt. Diese fortschreitende Bewegungsstörung im Kindesalter hat mehrere Varianten, die zu unterschiedlichen Altersstufen des Auftretens, klinischen Präsentationen und Überlebensraten führen können. Kinder mit den schwersten klinischen Präsentationen dieser Krankheit sterben im Durchschnitt im Alter von 18 Monaten. Im Fall des Jungen, der von den Neurologen der NYU Langone behandelt wurde, traten die Symptome erst später in seiner Kindheit auf, obwohl er das mutierte HPDL-Gen geerbt hatte.

Seit Jahren versuchen Ärzte, solche Zustände, bei denen die mitochondriale Funktion reduziert ist, durch die Ergänzung des Körpers mit dem CoQ10-Enzym zu behandeln. CoQ10 ist als Wellness-Supplement in den meisten Apotheken erhältlich und kann bei Herzgesundheit, Energie und Gehirngesundheit helfen, obwohl die US-amerikanische Food and Drug Administration CoQ10 nicht zur Behandlung von Krankheiten zugelassen hat.

Michael Pacold, ein assoziierter Professor für Strahlentherapie an der NYU Langone und einer der Autoren der Studie, erklärte, dass CoQ10 zwar sicher und außerhalb des Gehirns einigermaßen wirksam sei, aber fast vollständig unwirksam bei der Behandlung von Symptomen innerhalb des Gehirns, da es die Blut-Hirn-Schranke nicht durchdringen kann. Diese Schranke fungiert wie eine Plastikfolie des Gehirns, die schädliche Chemikalien fernhält, aber auch viele Medikamente nicht durchlässt.

Pacolds Labor entdeckte 2021 einen der ersten Schritte, wie die Zelle CoQ10 herstellt. Dies beinhaltet das HPDL-Gen und seine Rolle bei der Herstellung von 4-HB, einem essenziellen Baustein, den Zellen zur Herstellung von CoQ10 benötigen. Pacold und sein Team fanden heraus, dass 4-HB, der Vorläufer von CoQ10, nicht nur die Blut-Hirn-Schranke überwinden und das Gehirn erreichen konnte, sondern auch die Steh- und Gehfunktion bei Mäusen mit HPDL-Gen-Defizienz wiederherstellen konnte.

Der Junge, der die Behandlung erhielt, entwickelte sich normal bis August 2023, als er beim Fußballspielen unkontrollierbare spastische Bewegungen in beiden Knöcheln zeigte. Seine Eltern berichteten, dass sich der Zustand ihres Sohnes dramatisch verändert habe. Er sei vom schnellsten Läufer in seiner Klasse und einem begeisterten Fußballspieler zu jemandem geworden, der Schwierigkeiten habe, zu gehen, oft hinke und häufig stürze.

Im November 2023 konnte er nicht mehr alleine stehen und benötigte einen Rollstuhl. Die Familie, die bereits zwei andere Kinder an dieselbe genetische Erkrankung verloren hatte, wandte sich an einen Arzt, der auf HPDL-Defizienz spezialisiert ist, und wurde mit Ärzten und Forschern der NYU in Verbindung gebracht. Claire Miller, eine pädiatrische Neurologin an der NYU Langone, und ein Team von Neurologen trafen sich mit Pacold, um die Möglichkeit zu erkunden, dem Jungen die experimentelle Behandlung zu verabreichen. Miller, ebenfalls Autorin der Studie, sagte, die Forschungsdaten von Pacolds Team seien „sehr überzeugend“.

Die Forscher erhielten dann die formale Genehmigung der FDA aus Gründen der Mitgefühlstherapie. Dennoch war es eine experimentelle Behandlung, die nur an Mäusen getestet worden war, und die Familie wusste, dass sie unbekannte Risiken beinhalten könnte. Die Eltern des Jungen sagten, es sei eine der schwierigsten Entscheidungen, die sie je getroffen hätten, aber nichts zu tun, schien riskanter. Sie sahen, wie schnell sich der Zustand ihres Sohnes verschlechterte und wussten, dass sie handeln mussten. Nach Gesprächen mit Ärzten und eigener Recherche gewannen sie Hoffnung und Vertrauen, ins Unbekannte zu gehen.

Neunzehn Tage nachdem die Familie das Team von Neurologen und Wissenschaftlern getroffen hatte, erhielt der Junge seine erste Behandlung – 4HB, aufgelöst in Wasser und oral eingenommen. Er verträgt die Behandlung seit über einem Jahr gut. Er hat lange Spaziergänge, Wanderungen genossen und sogar zwei Geburtstage gefeiert, berichten die Forscher.

Für Miller, die sich auf die Behandlung von Kindern mit Bewegungsstörungen spezialisiert hat, bedeutete die Genesung des Jungen mehr als nur die Wirksamkeit der Behandlung. „Bewegung ist Identität und Persönlichkeit“, sagte sie. „Das Schöne an der Bewegung ist, dass wir so unsere Identitäten und Persönlichkeiten ausdrücken.“

Für die Forscher ist diese Studie ein Durchbruch in der sogenannten Bench-to-Bedside-Pipeline – die grundlegende biochemische Entdeckung in eine vielversprechende Behandlung für eine seltene und tödliche Kinderkrankheit zu übersetzen. „Wir alle träumen davon als Wissenschaftler. Und jeden Morgen kneife ich mich … ist das wirklich ein Traum?“, sagte Pacold.

Chandel, der Professor der Northwestern University, wies darauf hin, wie die grundlegende Entdeckung mit einem Zuschuss des National Institute of Health gemacht wurde. „Jetzt mehr denn je, wenn das NIH über Kürzungen nachdenkt … hier ist jemand, der einen sehr grundlegenden biochemischen Ansatz verfolgt hat, und sie haben das Enzym gefunden, und sie haben herausgefunden, was das Enzym tut, und sie haben dieses Enzym Menschen mit genetischen Mutationen gegeben. Und es hat einen Unterschied gemacht“, sagte Chandel.

Auch wenn die Forscher hoffnungsvoll bleiben, sind sie vorsichtig, dass diese Studie die Geschichte nur eines Einzelnen mit einer HPDL-Defizienz widerspiegelt. Es gibt noch viel zu entdecken, wenn es um den Ausbruch dieser seltenen HPDL-Defizienz und das entscheidende Zeitfenster der Symptomentwicklung dieser Störung im Säuglingsalter geht.

„Es braucht sowohl die Entdeckung, ja, als auch Menschen, die bereit sind, das Risiko einzugehen“, sagte Pacold, der zusammen mit seinem Team bereits an einer größeren klinischen Studie arbeitet, um andere HPDL-Varianten, Kinder in einem breiteren Altersbereich und die Ausarbeitung des besten Behandlungsregimes für 4-HB zu umfassen.

Nach dem ersten Monat der Behandlung kam „ein sehr glückliches Kind ins Labor und sagte: ‚Wann bekommt ihr das in Tablettenform, damit es einfacher einzunehmen ist?‘“, sagte Pacold. „Er war offenbar am Tag zuvor über einen 1-Kilometer-Spaziergang im Central Park gegangen.“

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